j. Soc. Cosmetic Chemists 24, 291-305 (1973) Die Vertriglichkeit von Hexachlorophen ! B. P. VATERLAUS und J. J. HOSTYNEK* Vortra, g an/iifilich des VII. IFSCC-Kongresses in Hamburg yore 11.-15. September 1972 Synopsis--The safety of hexachlorophene.--Animal studies indicate that the highly active anti- bacterial agent hexachlorophene can cause REVERSIBLE NEUROTOXIC PHENOMENA. In- vestigations show that HEXACHLOROPHENE can reach the BLOOD CIRCULATORY SYS- TEM through PERCUTANEOUS ABSORPTION. These findings must be viewed in light of the established fact that, under specific experimental conditions, all therapeutic compounds and parti- cularly antibacterial agents are SYSTEMIC TOXICANTS to some degree. Hexachlorophene is an established highly active antibacterial agent which has been in use over 25 years without causing neurotoxic phenomena in HUMANS of the type observed in animals (RATS and MONKEYS). More recent studies show that other commercial antibacterial agents are absorbed through the skin to some degree. The proven percutaneous absorption of hexachlorophene is therefore no isolated phenomenon but a normal occurrence. BLOOD LEVEL ANALYSES on 200 humans selected at random who routinely had been using commercial cosmetics containing hexachlorophene over long periods of time show that the mean values found lie significantly below the concentrations which resulted in HISTOPATHOLOGICAL CHANGES in the CENTRAL NERVOUS SYSTEM OF ANIMALS. In further clinical tests the hexachlorophene content was analysed in the blood of human subjects who had been taking baths with HEXACHLOROPHENE-CONTAINING SOAP under exaggerated conditions. A neurological examination (electroencephalogram and dec- tromyogram) of these subjects showed the TOTAL ABSENCE OF ANY NEUROLOGICAL EFFECTS at the blood levels found. In the meantime further decisive findings have been made public, which result from the autopsy of 114 NEONATES and 112 POSTNEONATES deceased within 10 months of birth. All infants had been exposed to routine antiseptic skin care using a 3% hexachlorophene emulsion. The histological material from the CEREBRUM of 34 neonates and 75 postneonates made available through those autopsies, as well as biopsies of the CEREBELLUM of 28 infants and the SPINAL CHORD of three infants, have been analysed for possible histopat- ological changes. No macroscopic or microscopic changes could be found which would correspond to the CYSTIC VESECULATION of myelin observed in rats. These latter observations induced the UNITED STATES HEALTH AUTHORITIES (FDA) to subject hexachlorophene to dosage limitations in all known forms of utilization. Hexachlorophen geh6rt seit 25 Jahren zu den topisch verwendeten anti- bakteriellen Wirkstoffen. Es ist wirksam im besonderen gegen gram-positive Bakterien und dient der wirksamen Kontrolle der bakteriellen Hautflora. /3bet siimtliche Aspekte seines biologischen, chemischen und physikali- schen Verhaltens ist mehr bekannt als/fiber irgendeinen anderen Wirkstoff, * GIVAUDAN-ESROLKO AG, Forschungsgesellschaft, Dtibendorf-Ztirich. 291

292 JOURNAL OF THE SOCIETY OF COSMETIC CHEMISTS der fiir spezifisch antibakterielle Zwecke im Kontakt mir der Haut verwendet wird. W. S. Gump (1), der Entdecker des Hexachlorophens, hat 1968 anliBlich des 5. IFSCC-Kongresses in Tokyo fiber die toxikologischen Eigenschaften der Substanz berichtet. Eine weirere Literaturzusammenstellung ist dutch R. D. Kimbrough (2) publiziert worden. Seit Friihjahr 1971 ist Hexachlorophen, das weltweite Verbreitung genieBt, in das Rampenlicht der Tages- und Sensationspresse geriickt. Zahlreiche wissenschaftliche Laboratorien in Industrie und Universititen befassen sich erneut mir den pharmakologischen Eigenschaften dieset Verbindung. Ur- sache dazu war eine Arbeit der Autoten T. B. Gaines und R. D. Kimbrough (3) (4) der amerikanischen Gesundheitsbehtirden (FDA). Diese Studie be- richter iiber die orale und dermale Toxizit•t dieses Stoffes, und sie behandelt auch seinen EinfiuB auf die Reproduktionsfihigkeit von Ratten. In einer Studie der chronischen Toxizitit mir hohen Dosen (ca. 25 mg pro kg Lebendgewich 0, die mir der Nahrung wihrend 98 Tagen verabreicht wurden, traten bei den Tieten Lihmungserscheinungen der hinteren Extre- mititen auf. Bei der Sektion zeigte sich kein EinfiuB der Applikation auf die inneren Organe, ausgenommen das Zentralnervensystem. Die dort festge- stellten histopathologischen Verinderungen wetden charakterisiert als Odembildung, makroskopisch sichtbar als cystische Hohlriume in der weiBen Gehirnsubstanz. Nach Absetzen der Behandlung verschwanden diese Er- scheinungen. Sie sind also reversibler Natur. A. C. Curley und R. E. Hawk (5) gingen in einer Wiederholung des Ex- periments der Frage der Blutspiegelwerte nach. Bei 100 ppm (ca. 6 mg/kg) pro Tag stellten sie keine neurologischen Syruptome fest und notierten bei 2 von 10 Tieten schwache histopathologische Verinderungen (borderline lesions). Die Tiere hatten Blutspiegelwerte von 0,985-1,48/ag/ml oder im Mittel 1,21/ag/ml. Diese Beobachtungen am Tier veranlaBten A. C. Curley et al. (6) an 50 Siuglingen, die nach der Technik von L. Gluck und H. R. Wood (7) mir einer 3%igen Hexachlorophen-Emulsion gewaschen wurden, Blutspiegel- bestimmungen vorzunehmen. Man land Werte von 0,009--0,646/ag/ml und einen Mittelwert von 0,109/tg/ml. Die Autoten stellen rest, dab der beobach- tete Htichstwert ca. 2/a des tiersten Blutspiegelwertes ausmacht, bei dem bei Ratten noch geringfiigige toxische Erscheinungen im Zentralnervensystem auftraten. (Der Weft von 0,646/ag/ml ist ein Einzelwert, der nichsttiefere Weft ist 0,250/ag/ml. Die Autoten stellen selbst rest, dab Verunreinigungen bei die- sen Versuchen nicht auszuschlieBen sind.)